氨茶碱

 

CAS No.：317-34-0

 

Purity：95%

 

氨茶碱为茶碱与乙二胺复盐，其药理作用主要来自茶碱，乙二胺使其水溶性增强。不溶于甲醇、乙醇、乙醚，对呼吸道平滑肌有直接松弛作用

 

中文名称：氨茶碱

中文别名：1,3-二甲基-3,7-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮-1,2-乙二胺盐；茶碱胺；茶碱乙烯双胺；氨基非林、乙二氨茶碱

英文名称：Aminophylline

CAS号：317-34-0

分子式：C16H24N10O4

分子量：420.42600

精确质量：420.19800

PSA：197.40000

物化性质

外观与性状：白色至略黄色粉末或粒状

熔点：269-270 °C

沸点：454.1ºC at 760mmHg

水溶解性：溶于水

稳定性：常温常压下稳定。会吸收空气中的二氧化碳。酸溶液不稳定

储存条件：-20ºC

安全信息

包装等级：III

危险类别：6.1(b)

海关编码：2939590000

危险品运输编码：UN 2811 6.1/PG 3

WGK Germany：3

危险类别码：R22; R34; R42/43

安全说明：S45-S36/37/39-S26-S23

RTECS号：XH5600000

危险品标志：C

生产方法

本品为茶碱与乙二胺的复盐。将茶碱投入混合机，搅拌冷却，用压缩空气喷入新蒸馏过的乙二胺和蒸馏水的混和液，喷毕，继续搅拌10分钟，得氨茶碱。

用途

氨茶碱氨茶碱药物对支气管平滑肌的松弛作用是最强的，可使支气管扩张，肺活量增加，作用较为持久，尤其是对痉挛状态的支气管效果显著，另外氨茶碱还有扩张冠状动脉，增加心肌供血，加强心脏收缩力的作用。多用于马牛的肺气肿，以及犬因心力衰竭而引起的肺充血（心性喘息）的平喘。

药典标准 播报

来源（名称）、含量（效价）

本品为1,3-二甲基-3,7-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮-1,2-乙二胺盐二水合物。按无水物计算，含茶碱（C7H8N4O2）应为84.0%～87.4%；含乙二胺（C2H8N2）应为13.5%～15.0%。

性状

本品为白色至微黄色的颗粒或粉末，易结块；微有氨臭，味苦；在空气中吸收二氧化碳，并分解成茶碱；水溶液显碱性反应。

本品在水中溶解，在乙醇中微溶，在乙醚中几乎不溶。

鉴别

（1）取本品约0.2g，加水10mL溶解后，不断搅拌，滴加稀盐酸1mL使茶碱析出，滤过；滤渣用少量水洗涤后，在105℃干燥1小时，其红外光吸收图谱应与对照的图谱（《药品红外光谱集》272图）一致。

（2）取本品约30mg，加水1mL溶解后，加1%硫酸铜溶液2～3滴，振摇，溶液初显紫色；继续滴加硫酸铜溶液，渐变蓝紫色，最后成深蓝色。

（3）在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致 [1]  。

检查

溶液的澄清度与颜色

取本品0.50g，加新沸放冷的水10mL，微热使溶解，溶液应澄清无色，如显色，依法检查（2010年版药典二部附录ⅨA第一法），与黄绿色2号标准比色液比较，不得更深。

有关物质

取本品0.20g，加水2mL，微热使溶解，放冷，用甲醇稀释至10mL，摇匀，作为供试品溶液，精密量取1mL，用甲醇稀释至200mL，摇匀，作为对照溶液。照薄层色谱法（2010年版药典二部附录ⅤB）试验，吸取上述两种溶液各10μL，分别点于同一硅胶GF254薄层板上，以正丁醇－丙酮－三氯甲烷－浓氨溶液（40：30：30：10）为展开剂，展开，晾干，置紫外光灯（254nm）下检视。供试品溶液如显杂质斑点，与对照溶液的主斑点比较，不得更深。

水分

取本品，照水分测定法（2010年版药典二部附录ⅧM第一法 A）测定，含水分不得过8.0%；如为无水氨茶碱，含水分不得过1.5%。

炽灼残渣

不得过0.1%（2010年版药典二部附录Ⅷ N） [1]  。

含量测定

乙二胺

取本品约0.25g，精密称定，加水25mL使溶解，加茜素磺酸钠指示液8滴，用硫酸滴定液（0.05mol/L）滴定至溶液显黄色。每1mL硫酸滴定液（0.05mol/L）相当于3.005mg的C2H8N2。

无水茶碱

照高效液相色谱法（2010年版药典二部附录Ⅴ D）测定。

1色谱条件与系统适用性试验

用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇－0.12%戊烷磺酸钠溶液（20：80）（用冰醋酸调节pH值至2.9±0.1）为流动相；检测波长为254nm。取茶碱对照品与可可碱对照品各适量，加甲醇－水（1：4）溶解并稀释制成每1mL中各含0.064mg的溶液，取10μL注入液相色谱仪，理论板数按茶碱峰计算不低于2000，茶碱峰与可可碱峰之间的分离度应大于3.0。

2测定法

取本品适量，精密称定，加甲醇－水（1：4）溶解并定量稀释制成每1mL中约含茶碱0.08mg的溶液，精密量取10μL，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取茶碱对照品，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得 [1]  。

类别

平滑肌松弛药、利尿药。

贮藏

遮光，密封保存。

制剂

（1）氨茶碱片 （2）氨茶碱注射液 （3）氨茶碱缓释片

版本

《中华人民共和国药典》2010年版 [1] 

药物测定 播报

方法名称： 氨茶碱—乙二胺和无水茶碱的测定—中和滴定法

应用范围： 本方法采用滴定法测定氨茶碱中乙二胺和无水茶碱的含量。

方法原理： 乙二胺：取本品适量，加水使溶解后，加入茜素磺酸钠指示液，用硫酸滴定液（0.05mol/L）滴定至溶液显黄色，读出硫酸滴定液的使用量，计算，即得。

无水茶碱：取上述滴定后的溶液，加硝酸银滴定液（0.1mol/L）后，振摇，迅速用氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）滴定，读出氢氧化钠滴定液使用量，计算，即得。

试剂： 1. 水（新沸放置至室温）

2. 氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）

3. 硫酸滴定液（0.05mol/L）

4. 硝酸银滴定液（0.1mol/L）

5.茜素磺酸钠指示液

制备

氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）

配制：取澄清的氢氧化钠饱和溶液56mL，加新沸过的冷水使成1000mL。

标定：取在105℃干燥至恒重的基准邻苯二甲酸氢钾约6.0g，精密称定，加新沸过的冷水50mL，振摇，使其尽量溶解；加酚酞指示液2滴，用本液滴定，在接近终点时，应使邻苯二甲酸氢钾完全溶解，滴定至溶液显粉红色。每1mL氢氧化钠滴定液（1mol/L）相当于204.2mg的邻苯二甲酸氢钾。根据本液的消耗量与邻苯二甲酸氢钾的取用量，算出本液的浓度。

贮藏：置聚乙烯塑料瓶中，密封保存；塞中有2孔，孔内各插入玻璃管1支，1管与钠石灰管相连，1管供吸出本液使用。

3.3 硫酸滴定液（0.05mol/L）

配制：取硫酸3mL，缓缓注入适量的水中，冷却至室温，加水稀释至1000mL，摇匀。

标定：取在270-300℃干燥恒重的基准无水碳酸钠约0.15g，精密称定，加水50mL使溶解，加甲基红-溴甲酚绿混合指示液10滴，用本液滴定至溶液由绿色变为紫红色时，煮沸2分钟，冷却至室温，继续滴定至溶液颜色有绿色变为暗紫色。每1mL硫酸滴定液（0.05mol/L）相当于5.30mg的无水碳酸钠。根据本液消耗量与无水碳酸钠的取用量，算出本液的浓度，即得。

2. 硝酸银滴定液（0.1mol/L）

配制：取硝酸银17.5g，加水适量使溶解成1000mL，摇匀。

标定：取在110℃干燥至恒重的基准氯化钠约0.2g，精密称定，加水50mL使溶解，再加环糊精溶液（1→50）5mL，碳酸钙0.1g与荧光黄指示液8滴，用本液滴定至浑浊液由黄绿色变为微红色。每1mL硝酸银滴定液（0.1mol/L）相当于5.844mg的氯化钠。根据本液的消耗量与氯化钠的取用量，算出本液的浓度，即得。

3.茜素磺酸钠指示液

取茜素磺酸钠0.1g，加水100mL使溶解，即得。

操作步骤： 二乙胺：精密称取供试品0.25g，加水25mL使溶解，加茜素磺酸钠指示液8滴，用硫酸滴定液（0.05mol/L）滴定溶液显黄色，读出硫酸滴定液使用量，计算，每1mL硫酸滴定液（0.05 mol/L）相当于3.005mg的二乙胺（C2H8N2）。

无水茶碱：取上述滴定后的溶液，加硝酸银滴定液（0.1 mol/L）20mL，振摇，迅速用氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）滴定至溶液显红色，读出氢氧化钠滴定液使用量，计算，每1mL氢氧化钠滴定液（0.1 mol/L）相当于18.02mg的无水茶碱。

注1：“精密称取”系指称取重量应准确至所称取重量的千分之一,“精密量取”系指量取体积的准确度应符合国家标准中对该体积移液管的精度要求。

注2：“水分测定”用烘干法，取供试品2～5g，平铺于干燥至恒重的扁形称瓶中，厚度不超过5mm，疏松供试品不超过10mm，精密称取，打开瓶盖在100～105℃干燥5小时，将瓶盖盖好，移置干燥器中，冷却30分钟，精密称定重量，再在上述温度干燥1小时，冷却，称重，至连续两次称重的差异不超过5mg为止。根据减失的重量，计算供试品中含水量（%） [2]  。

药物说明 播报

分类

呼吸系统药物>平喘药物>茶碱类药

性状

为白色或淡黄色的颗粒或粉末；易结块；微有氨臭，味苦。在水中溶解，在乙醇中微溶，在乙醚中几乎不溶。

剂型

1.片剂：每片0.05g，0.1g，0.2g；

2.注射剂：0.25g（10mL）；

3.控释片：100mg；

4.复方长效氨茶碱片：白色外层含氨茶碱100mg、氯苯那敏2mg、苯巴比妥15mg、氢氧化化铝15mg；棕色内层含氨茶碱和茶碱各100mg；

5.氨茶碱缓释缓释缓释片：100mg；

6.喘静片：含氨茶碱、咖啡因、苯巴比妥、盐酸麻黄碱、远志流浸膏；

7.复方茶碱片：每片含茶碱25mg，盐酸麻黄碱10mg，非那西丁100mg，苯巴比妥10mg，氨基比林100mg，咖啡因15mg，柯柯碱25mg，颠茄浸膏2mg；

8.甘氨酸茶茶碱茶碱片：每片330mg，内含茶碱165mg；

9.茶碱片：常释片：0.1g，缓释片：0.1g；

10.止喘栓：成人用，每个含氨茶碱0.4g，盐酸异丙嗪0.025g，苯佐卡因0.045g；小儿用，每个含量减半。

药理作用

为茶碱与二乙胺复盐，基药理作用主要来自茶碱，乙二胺使其水溶性增强。①松弛支气管平滑肌，也能松弛肠道、胆道等多种平滑肌，对支气管粘膜的充血、水肿也有缓解作用。②增加心排出量，扩张输出和输入肾小动脉，增加肾小球滤过率和肾血流量，抑制远端肾小管重吸收钠和氯离子。③增加离体骨骼肌的收缩力；在慢性阻塞性肺疾患情况下，改善肌收缩力。茶碱增加缺氧时通气功能不全被认为是因为它增加膈肌的收缩，而它在这一方面的作用超过呼吸中枢的作用结果。

药代动力学

口服本品、由直肠或胃肠道外给药均能迅速被吸收。在体内氨茶碱释放出茶碱,后者的蛋白结合率为60%。分布容积(Ⅴd)约为0.5L/kg。半衰期为3～9小时。在半小时内静注6mg/kg氨茶碱,其血药浓度可达10mg/L, 它在体内的生物转化率有个体间的差异。空腹状态下口服本品,在2小时血药浓度达峰值。本品的大部分以代谢产物形式通过肾排出, 10%以原形排出。

适应症

1.支气管哮喘和哮喘样支气管炎，与β受体激动剂合用可提高疗效。在哮喘持续状态，常选用氨茶碱与肾上腺皮质激素配伍进行治疗。

2.治疗急性心功能不全和心力衰竭的哮喘（心源性哮喘）。

3.胆绞痛。

4.治疗病态窦房结综合综合征和窦房传导阻滞。

注意事项

1.用药过量处理，其中枢兴奋作用可使少数患者发生激动不安、失眠等。

2.剂量过大时可发生谵妄、惊厥。

3.可用镇静药对抗。

4.不可露置空气中，以免变黄失效。

用法用量

1．成人常用量口服，一次 0.1～ 0.2g，一日 0.3～ 0.6g；极量：一次0.5g，一日 1g。肌内注射，一次 0.25～0.5g，应加用 2%盐酸普鲁卡因。静脉注射，一次 0.25～0.5g，一日 0.5～1g，每 25～100mg用 5%葡萄糖注射液稀释至 20～40ml，注射时间不得短于10分钟。静脉滴注，一次 0.25～0.5g，一日 0.5～1g，以 5～10%葡萄糖液稀释后缓慢滴注。注射给药，极量一次 0.5g，一日 1g。直肠给药，一般在睡前或便后，一次 0.25～0.5g，一日 1～2次。

2．小儿常用量口服，一日按体重 4～6mg/kg，分 2～3次服。静脉注射，一次按体重 2～4mg/kg，以 5—25%葡萄糖注射液稀释，缓慢注射。

不良反应

(1)常见的不良反应为：恶心、胃部不适、呕吐、食欲减退，也可见头痛、烦躁、易激动。

(2)本品中毒时其表现为心律失常、心率增快、肌肉颤动或癫痫。由于胃肠道受刺激，可见血性呕吐物或柏油样便。

口服可有恶心,呕吐;肌肉注射局部红肿,疼痛;静脉滴注有头晕,心悸,心律失常,血压下降,抽搐,惊厥.少数人可有失眠,目眩.剂量过大可引起惊厥,谵妄或谵语。

心血管系统：血中茶碱浓度升高可致有心血管不良反应，而患有心血管疾病者应用此药，则发生心脏毒性反应的危险性增大。心动过速是中毒的常见症状，呼吸困难者易发生室颤。有报告血清浓度超过35μg/ml，半数患者发生危及生命的室性心率失常。

呼吸系统：氨茶碱有时可使支气管痉挛加重。

神经系统：应用双盲交叉法一次服氨茶碱500mg治疗部分可逆性气道梗阻12例，其中8例发生神经过敏、恶心、呕吐、头晕及心悸。一般的剂量也可发生严重中毒，那是因为茶碱降解不全，除了常见有颤抖、头昏、焦虑、激动、失眠、视力紊乱、癫痫发作外，还可出现抑郁、精神错乱及中毒性精神病。

消化系统：成人静注或肛门内给予氨茶碱，最常见的不良反应为恶心及胃肠道激惹现象。

过敏反应：有人强调氨茶碱所致的过敏反应是乙二胺所致，因为它是致敏物质，可引起危及生命的血管神经性水肿。有报告可发生延缓型过敏反应。

药物相互作用

1.稀盐酸可减少其在小肠吸收。

2.酸性药物可增加其排泄，而碱性药物则减少其排泄。

3.西咪替丁、红霉素、克林霉素、林可霉素、四环素可降低氨茶碱在肝脏的清除率，使其t1/2延长，因此血药浓度可高于正常水平，易致中毒。

4.苯妥英钠使其代谢加速，血药浓度降低，应酌增用量。

5.与普萘洛尔合用时，氨茶碱的支气管扩张作用可能受到抑制。

6.与锂合用可加速肾脏对锂的排出，因而锂的疗效下降。

7.静脉滴注时，应避免与维生素C、促皮质素、去甲肾上腺上腺上腺素、四环素族盐酸盐配伍。

增强茶碱清除的药物有利福平、去甲肾上腺素、巴比妥类及苯妥英。它使锂由肾清除增多，致血浓度减低；它与强地松龙合用，二者血浆浓度均减低；在地高辛血浓度正常范围内，它可诱发心律失常。应用茶碱时可使咖啡因浓度积累增高达到中毒水平。先锋霉素或乙醇与它合用可产生戒酒硫反应。低蛋白食使它清除减少，而高蛋白食可增加它的清除。吸烟者的茶碱的不良反应比其他人为少见。

目前仍然有用含茶碱、麻黄素及镇静药的合剂作为扩张支气管药。有些研究证实，茶碱与麻黄素合用可产生协同的毒性作用，而其疗效并无明显增加。有报告评价合用茶碱(130mg)、麻黄素(25mg)及羟嗪(Hydroxyzine)治疗季节性哮喘的效应，三者合用比单用茶碱或茶碱与麻黄素合用的不良反应为少，特别是恶心与神经过敏。有人比较Tedral(含茶碱130mg、麻黄素24mg及苯巴比妥8mg)与茶碱治疗22例支气管痉挛患者的临床疗效。肺功能改善二者相似，而Tedral的不良反应比茶碱为少。因之认为小剂量Tedral治疗哮喘，有较好的效果。

中毒

氨茶碱是茶碱与乙二胺的复合物，其中茶碱占77%～83%，是治疗哮喘的主要成分，乙二胺是常见的过敏原。可口服、肌肉注射、稀释后静脉推注或滴注。

临床表现

氨茶碱使用中的毒副作用同茶碱，氨茶碱反复用药的累积，有引起过量中毒的可能：恶心、呕吐，甚至出现血性呕吐物或柏油样大便、眩晕、失眠、焦虑不安、精神错乱、瘫痪或休克。1次口服的最大耐受量0.5mg。静脉注射过快（25mg/min）或浓度过高（血浓度> 25μg/mL）可引起头晕、心悸、心律失常、血压剧降、惊厥，可能发生荨麻疹、周身瘙痒、血管神经性水肿或血小板减少、出血性疾病等过敏症状。

诊断

氨茶碱中毒的诊断要点为：

有氨茶碱应用史，出现上述表现。

治疗

氨茶碱中毒的治疗要点为：

应及时停药，并对症治疗。氨茶碱严重中毒发生时的血液透析或血液灌流的指征同茶碱的相关内容。

血液透析和血液灌流能有效地去除体内的茶碱。茶碱中毒时，应用血液净化的指征：血浓度> 30～40μg/mL [3]  。

专家点评 播报

氨茶碱为一临床应用历史悠久的药物，适应证选择得当，可收到较好疗效。由于其能改善膈肌的收缩力，故用于治疗慢性阻塞性肺疾病。氨茶碱对低氧血症及睡眠紊乱，有较好疗效。用于全麻后催醒，对抗吗啡所致的呼吸抑制，疗效较好。尚能调节免疫功能，可抑制移植排异反应，能明显延长移植物存活时间。

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